Kako pomemben dejavnik pri patogenezi sladkorne bolezni tipa 2 in tudi debelosti je epigenetika? Bi lahko v prihodnosti ta znanja prenesli v vsakodnevno klinično prakso, da bi preprečili povečano pojavnost sladkorne bolezni tipa 2 in razvijali nove terapevtske skupine?
Sladkorna bolezen tipa 2 je mutilirajoča kronična metabolična bolezen. Poleg že znanih igralcev pri razvoju glukozne intolerance pri sladkorni bolezni tipa 2, to so mišice, jetra in β-celice trebušne slinavke, igrajo pomembno vlogo tudi maščobne celice (pospešena lipoliza), gastrointestinalni trakt (pomanjkanje inkretina oziroma rezistenca), α-celice trebušne slinavke (hiperglukagonemija), ledvice (povečana reabsorpcija glukoze) in ne nazadnje tudi možgani (inzulinska rezistenca). De Fronzo je omenjeno poimenoval »omnious oktet«. (1) Epidemija sladkorne bolezni je povezana z epidemijo debelosti in fizične neaktivnosti. Za popuščanje β-celic pa so verjetno odgovorni tudi geni, kar so pokazale nekatere raziskave na dvojčkih oziroma celih družinah.
Kemična sprememba DNK
Epigenetiko lahko definiramo kot spremembe v izražanju genov, kjer pa ne pride do sprememb v zaporedju sekvence DNK. Torej na izražanje genov lahko vpliva okolje in gre za nekakšno kemično spremembo (metilacija) DNK. Metilacija oteži oziroma preprečuje kakršnokoli transkripcijo ali popravljanje DNK.
Ker je epigenom specifičen za tkivo ali celico in se ves čas spreminja, so epigenetske raziskave velik izziv. Predvideva se, da so za tolikšno povečanje debelosti glavni krivci ravno okoljski dejavniki, in ne genetski. Znano je, da so naši geni nekako programirani, da skladiščijo toliko maščobe.
Geni, povezani z debelostjo in obsegom pasu
Xu in soavtorji so že leta 2013 odkrili, da je bila metilacija DNK večja pri debelih v primerjavi s skupino suhih preiskovancev. Prav tako lahko trdimo, da je mogoče z diferencialno metilacijo in variabilnostjo napovedati debelost s približno 70-odstotno zanesljivostjo. (2)
Strani CpG so področja DNK, kjer citozinu sledi gvanin v linearni sekvenci baz v smeri 5′ → 3′. Tri strani CpG so locirane znotraj gena HIF3A. V maščobnem tkivu je bila potrjena povezava med povečano metilacijo in višjim indeksom telesne mase (ITM). Na drugi strani pa je bila metilacija DNK v intronu 1 gena CPT1A povezana tako z ITM kot tudi z obsegom pasu.
Znano je, da lahko pri bolnikih, ki so nagnjeni k razvoju sladkorne bolezni tipa 2, to uspešno preprečimo z dieto in primerno fizično aktivnostjo. Epigenetski biooznačevalci iz krvi bi nam lahko služili za zgodnje odkrivanje sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti.
Novejše raziskave, ki so proučevale metilacijo DNK v polni krvi, so identificirale že 94 strani CpG, povezanih z ITM, in 49 takih, povezanih z obsegom pasu. Do zdaj največja raziskava je našla 187 strani CpG, povezanih z ITM. Protein, ki ga kodira ABCG1, je vključen v transport holesterola v makrofagih in fosfolipidih. SREBF1 kodira transkripcijski faktor, ki je vključen v metabolizem lipidov in je lahko tarča za preventivo koronarne arterijske bolezni. MSI2, ki kodira Musashi 2 RNK vezalni gen, ima vlogo pri posttranskripciji genske regulacije in je povezan z navadami hranjenja. Izražanje SOCS3 je povečano pri debelosti ter lahko sproži inzulinsko in leptinsko rezistenco, kar vpliva na glukozo v krvi in energijsko homeostazo. Strani DNK-metilacij, ki so povezane z debelostjo, lahko v prihodnosti pokažejo tveganje za nastanek sladkorne bolezni.
CDKN1A, PDE7B, SEPT9 sodijo h genom z zmanjšano DNK-metilacijo in povečano izražanje genov v celicah bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Vsi trije geni so preveč izraženi v klonalnih β-celicah in posledično vodijo v zmanjšano izločanje inzulina. ADCY5, FTO, HHEX, IRS1, KCNQ1, PPARG in TCF7L2 pa so preostali kandidatni geni, ki so odgovorni za nastanek sladkorne bolezni tipa 2 in debelost.
Epigenetika je pomemben dejavnik
Epigenetske spremembe pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 sčasoma vodijo v vaskularne zaplete. Prav tako pa je vse več raziskav, ki jasno kažejo povezavo med epigenetskimi modifikacijami in poznimi zapleti sladkorne bolezni tipa 2, kot so diabetična nefropatija, retinopatija, možganska kap ali pa akutni miokardni infarkt. Iz vsega zgoraj napisanega lahko sklenemo, da je epigenetika pomemben dejavnik pri patogenezi sladkorne bolezni tipa 2 in tudi debelosti.
Prihodnost?
Pričakujemo lahko, da bi znanja iz epigenetike prenesli v vsakodnevno klinično prakso, in sicer tako, da bi preprečili povečano incidenco sladkorne bolezni tipa 2. Na drugi strani pa bi lahko razvijali nove terapevtske skupine. Znano je, da lahko pri bolnikih, ki so nagnjeni k razvoju sladkorne bolezni tipa 2, to uspešno preprečimo z dieto in primerno fizično aktivnostjo. Epigenetski biooznačevalci iz krvi bi nam lahko služili za zgodnje odkrivanje sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti. Takšne biooznačevalce že uporabljamo pri odkrivanju rakavih bolnikov.
Vira:
- DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes. 2009; 58(4): 773–795.
- Xu X, Su S, Barnes VA, De Miguel C, Pollock J, Ownby D, Shi H, Zhu H, Snieder H, Wang X. A genome-wide methylation study on obesity: differential variability and differential methylation. Epigenetics. 2013; 8: 522–533.
